JavaScript je vypnutý

Podaří se překonat rezistenci nádorových buněk na cytostatika? Nadějné výsledky přinesl projekt prof. Blanky Říhové

Rozvoj současné chemoterapie je zaměřen zejména na vývoj nových typů cytostatik s nižší toxicitou a zabraňujících vzniku rezistence, která bývá častým důvodem selhání protinádorové léčby. Kromě rezistence na jednotlivá cytostatika se setkáváme s mnohačetnou lékovou rezistencí (MDR – multidrug resistance), která způsobuje selhání i takové chemoterapie, při níž byly podány cytostatika, které nebyly použity v předešlé léčbě.

Nadějí pro zefektivnění chemoterapie některých maligních nádorů je projekt týmu prof. RNDr. Blanky Říhové, DrSc. Z Mikrobiologického ústavu Akademie věd České republiky, jehož celý název zní: Překonání přirozené a mnohočetné lékové rezistence nádor-selektivní akumulací ABC transportétů/Bcl-2 či léčebného genu pod PEG-3 promotorem.

MDR činí rakovinové buňky odolné vůči standardním léčebným postupům s mnoha typy protirakovinnových léčiv. Heterogenita nádorů a rezistence nádorových buněk proti protinádorovým lékům zůstávají klíčovými výzvami pro efektivní cílení systémů podávání léků pro úspěšnou chemoterapii. A byla i výzvou po tým prof. Blanky Říhové.

„Mnohačetná rezistence je častou příčinou selhání chemoterapie maligních onemocnění. MDR je buď získaná („induced“) jako výsledek předchozího opakovaného vystavení cytostatickým lékům (např. buňky P388/MDR) nebo přirozená („natural“), protože některé nádory jsou kongenitálně rezistentní vůči chemoterapii (např. buňky CT26). Jedním z nejběžnějších mechanismů MDR je zvýšení exprese P-glykoproteinu (P-gp),“ vysvětluje RNDr. Marek Kovář, PhD z Mikrobiologického ústavu Akademie věd České republiky.

Vědci při svém zkoumání použili konjugáty na bázi HPMA kopolymeru, přičemž cytostatické léčivo doxorubicin (Dox)  a derivát inhibitoru P-gp reversin 121 (R121)  byly kovalentně navázány degradovatelnou hydrazonovou vazbou citlivou na nízké pH. „Bylo prokázáno, že R121 vázáný na polymerní nosič je schopen se v buňkách uvolnit a inhibovat P-gp v buňkách P388 / MDR a senzitizovat je tak k cytostatické aktivitě Dox. Bylo zjištěno, že konjugát nesoucí jak Dox, tak R121 je mnohem účinnější u buněk P388 / MDR než konjugát nesoucí samotný Dox nebo směs konjugátů nesoucích buď pouze Dox nebo pouze R121. To bylo prokázáno pro cytostatickou aktivitu in vitro, zastavení buněčného cyklu, akumulaci Dox v buňkách a indukci apoptózy,“ uvedl Marek Kovář.

Jak výzkum ukázal, pouze konjugát nesoucí Dox a R121 významně inhiboval růst nádoru P388 / MDR a vedl k prodlouženému přežití léčených laboratorních myší. Nicméně nejdramatičtější protinádorová aktivita tohoto konjugátu byla nalezena v nádorovém modelu CT26, kde úplně vyléčil šest z osmi pokusných myší.

Řešitelský tým, na kterém se vedle vědců z Mikrobiologického ústavu AV významně podíleli také výzkumníci  z Ústavu Makromolekulární chemie akademie věd, přinesl nové poznatky prokazující, že systémy pro dopravu léčiv založené na HPMA kopolymerních konjugátech nesoucí cytostatikum a inhibitor P-gp jsou schopny efektivně překonat jak získanou, tak i přirozenou mnohočetnou lékovou rezistenci. Takovéto konjugáty tudíž mají potenciál zefektivnit chemoterapii některých maligních onemocnění a zajistit účinnou terapeutickou aktivitu v nádorech s mnohočetnou lékovou rezistencí.

Výsledky čtyřletého projektu, financovaném Grantovou agenturou České republiky, byly publikovány v řadě odborných publikací a setkaly se s velkou pozorností vědců z tuzemska i zahraničí.

 

Kamila Pětrašová