Petr Zouhar z Fyziologického ústavu AV ČR zkoumal protein, který při delším podávání snižuje tělesnou hmotnost u myší. Snaží se zjistit, proč stejné účinky nemá také u lidí. Jeho výzkum byl podpořen juniorským grantem Grantové agentury ČR (GA ČR).
Aby lék fungoval, nemusíme vždy přesně rozumět mechanismu jeho účinku. To je i případ fibroblastového růstového faktoru 21 (FGF21 z angl. Fibroblast growth factor 21), nedávno odhaleného proteinového hormonu produkovaného v játrech a některých dalších orgánech, který ovlivňuje metabolické procesy po celém těle. Podávání FGF21 obézním laboratorním hlodavcům sice mimo jiné snižovalo jejich tělesnou hmotnost, u lidských dobrovolníků se ovšem slibné výsledky nepodařilo plně reprodukovat ani s použitím několika různých analogů proteinu FGF21. Proto vědci začali zkoumat, jak přesně FGF21 u myší funguje, a snaží se odhalit, proč selhává u lidí. Takový objev může naznačit cesty, jak by FGF21 mohl pomáhat snižovat obezitu i u lidí.
Tradiční představy o fungování FGF21 – výrobou tepla k hubnutí
Obezita je dána nerovnováhou mezi energetickým příjmem a výdejem. Lze proti ní proto bojovat jednak snížením příjmu potravy (ať už s pomocí diet, nebo nových léků ovlivňujících pocit sytosti), jednak zvýšením fyzické aktivity či klidového metabolického obratu. Významná část klidového energetického výdeje je (v závislosti na teplotě okolí) vynaložena na udržování stálé tělesné teploty. K tomu savci využívají celou paletu mechanismů, jako je například svalový třes nebo netřesová termogeneze. Ta probíhá zejména v takzvané hnědé tukové tkáni, která obsahuje speciální mitochondriální protein UCP1 (z angl. Uncoupling protein 1 čili odpřahovací protein 1). Právě tady zasahuje FGF21: jeho podávání zvyšuje u laboratorních zvířat expresi UCP1, energetický výdej i tělesnou teplotu. Může se tedy zdát, že stimulace UCP1 vede k nadbytečné výrobě tepla, což se projeví jednak spalováním tukových zásob, jednak zahřátím organismu a snahou ochladit se (Obr. 1). Jak ale zjistil výzkumný tým vedený Petrem Zouharem, situace je výrazně složitější.
Obr. 1: Schéma shrnující tradiční pohled na fungování FGF21 oproti novým poznatkům získaným v rámci projektu
Skeptický pohled – horečka bez hubnutí
Měření vědeckého týmu ukazují, že cílem FGF21 není zvýšit energetický výdej, ale spíše zvýšit tělesnou teplotu. Některá zvířata se po podání FGF21 nesnaží zbavovat přebytečného tepla, ale naopak snižují tepelné ztráty. FGF21 nepůsobí přímo na hnědou tukovou tkáň, ale ovlivňuje hlavně mozková centra řídící tělesnou teplotu a vyvolává jakousi horečku. Pod vlivem FGF21 se mozek všemi dostupnými cestami pokouší dosáhnout vyšší tělesné teploty. Může k tomu využít tvorbu tepla pomocí UCP1, ale může také snížit tepelné ztráty například omezením průtoku krve periferiemi těla. K tomu druhému dochází u geneticky modifikovaných myší bez UCP1 a může to být i případ lidských pacientů, kteří mají oproti hlodavcům UCP1 o dost méně. Pokud tedy FGF21 zvyšuje energetický výdej, dochází k tomu za účelem zvýšení tělesné teploty, ne naopak. A protože u myší hraje při regulaci tělesné teploty větší roli UCP1, zatímco lidé se spíše zahřívají jinak, myši po podávání FGF21 spalují více tukových zásob než lidé.
Nová naděje – dlouhodobé působení FGF21
Krátkodobé působení FGF21 může snadno vést ke zvýšené tělesné teploty kvůli snižování tepelných ztrát, a nemusí tak docházet k hubnutí. Lze ale tuto strategii uplatňovat dlouhodobě? Výsledky výzkumu ukazují, že už při týdenním podávání přestává tento trik stačit. I myši bez UCP1 začínají při takto prodloužené terapii zvyšovat svůj energetický výdej. Zajímavé ale je, jakým způsobem. UCP1 nemají, takže zbývá zapojit svalový třes nebo alternativní mechanismy netřesové termogeneze.
Existence těchto alternativních cest nezávislých na UCP1 v současnosti vzbuzuje velkou pozornost. Analýza genové exprese naznačuje, že FGF21 v hnědé tukové tkáni stimuluje aktivitu několika protichůdných energeticky náročných procesů včetně cyklu lipolýzy a produkce zásobních lipidů. Jestli lze touto cestou vyrobit dostatek tepla, zatím není zřejmé. Nárůst energetického výdeje je každopádně nižší než v případě zapojení UCP1.
Za povšimnutí stojí také, že navzdory menšímu nárůstu energetického výdeje ztrácí myši bez UCP1 hmotnost podobně jako kontrolní myši s UCP1. Děje se tak kupodivu proto, že FGF21 u těchto zvířat zároveň mírně tlumí příjem potravy. Zdá se tedy, že FGF21 ovlivňuje hned dva regulační mechanismy v centrální nervové soustavě – už při krátkodobém podávání posouvá rovnováhu mezi výrobou a ztrátami tepla s cílem zvýšit tělesnou teplotu. Při dlouhodobějším podávání pak FGF21 navíc ovlivňuje balanc mezi energetickým výdejem a příjmem, což má za následek pokles hmotnosti. Toto zjištění otvírá nové možnosti terapeutického využití FGF21 proti obezitě. Při dlouhodobějším podávání by se mělo dát hubnout i bez UCP1. Jen musíme být trpěliví a soustředit se na takové analogy FGF21, které budou schopné překonat hematoencefalickou bariéru a dostat se k řídicím centrům v mozku. Cílit přímo na hnědý tuk nestačí.
Výše popsaný vhled do problematiky mechanismu působení FGF21 vznikl zejména díky juniorskému grantu GA ČR. Ten umožnil sestavení výzkumného týmu zahrnujícího jak řešitele Petra Zouhara, tak technika a několik postgraduálních studentů. Zejména pro srbskou studentku Saru Stanić se FGF21 stalo hlavní náplní její disertační práce. Nesmírně důležité byly i podmínky zajištěné Fyziologickým ústavem AV ČR, v. v. i. – pro řešitele bylo zásadní inspirativní prostředí v rámci oddělení a špičkové přístrojové vybavení ústavního zvěřince zahrnující i jednotku pro metabolickou fenotypizaci in vivo. Výzkum působení FGF21 navazuje na postdoktorský projekt Petra Zouhara v laboratoři prof. Nedergaarda na Stockholmské univerzitě. Samotnou látku FGF21 poskytla firma Novo Nordisk.
Obr. 2: Sara Stanić a Petr Zouhar
Grantová agentura České republiky (GA ČR) podpoří ve spolupráci s německou Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) dva nové trilaterální projekty. Na řešení prvního z nich se budou podílet také vědci z Polska za podpory agentury Narodowe Centrum Nauki (NCN). Druhý projekt se pak bude řešit za účasti rakouských vědců s podporou rakouské agentury Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF).
Oba projekty jsou tříleté a každá z agentur financuje tu část projektů, kterou řeší vědci z jejího území. Návrhy projektů prošly hodnocením formou Lead Agency, kdy jsou návrhy hodnoceny pouze jednou ze zapojených agentur a další agentury od ní hodnocení přebírají. U obou návrhů projektů byla hodnoticí agenturou neměcká DFG.
Německo-česko-polský projekt (DFG – GA ČR – NCN)
| Reg. č. |
Navrhovatel |
Název projektu |
Uchazeč |
Doba řešení |
| 24-14217L |
doc. Ing. Alexandr Knápek, Ph.D. |
INFASCOPE – Integrovaná analýza autoemisních zdrojů |
Ústav přístrojové techniky AV ČR, v.v.i. |
3 roky |
Německo-česko-rakouský projekt (DFG – GA ČR – FWF)
| Reg. č. |
Navrhovatel |
Název projektu |
Uchazeč |
Doba řešení |
| 24-14339L |
Prof. RNDr. Robert Vácha, Ph.D. |
Jak asymetrie lipidů ovlivňuje funkci proteinů |
Masarykova univerzita, Středoevropský technologický institut |
3 roky |
Financování trilaterálních projektů je možné díky iniciativě Weave, které je GA ČR zakládajícím členem.
Předseda Grantové agentury České republiky (GA ČR) Petr Baldrian dnes večer ve Strahovském klášteře ocenil pět nejlepších vědeckých projektů. Oceněný základní výzkum přispěl k významnému prohloubení znalostí v daných disciplínách a otevřel cestu k jejich dalšímu praktickému využití.
Oceněné projekty a jejich výsledky přispěly k objevu nových slitin s unikátními vlastnostmi, zvýšily naše možnosti odklonit dráhy potenciálně nebezpečných asteroidů ohrožujících Zemi, otevřely nové cesty výzkumu léčby rakoviny, ale zaměřily se i na souvislost chudoby a etického rozhodování nebo chemické strategie rostlin.
„Vybrat z desítek špičkových projektů pět oceněných bylo i letos velmi náročné: výsledků, které byly reflektovány v těch nejprestižnějších vědeckých médiích, byla i letos řada. Vybrané projekty těží z prestižní mezinárodní spolupráce a mají také potenciál přesáhnout do aplikovaného výzkumu. Řešitelé projektů svými výsledky ukazují, že i v České republice je možné dělat vědu na světové úrovni a jsou inspirací pro budoucí generace,“ řekl předseda GA ČR prof. Petr Baldrian.
Cena předsedy GA ČR je pravidelně udělována od roku 2003 jako ocenění mimořádných výsledků dosažených při řešení grantových projektů ukončených v předchozím roce. Laureáti jsou vybíráni na doporučení několika stovek vědců, kteří hodnotí projekty financované GA ČR. Ceny jsou udělovány v pěti oblastech základního výzkumu: technické vědy; vědy o neživé přírodě; lékařské a biologické vědy; společenské a humanitní vědy a zemědělské a biologicko-enviromentální vědy.
Letos poprvé laureáti společně s oceněním převzali i trofej znázorňující motiv agentury. Trofej z recyklovaného skla a 3D tisku vytvořili ve spolupráci s GA ČR designeři z Plastenco design. „Návrh a výroba unikátní trofeje spojené s vědou a základním výzkumem jsou pro nás vysoce prestižní záležitostí. Dominantní část tvoří kruhy inspirované logem GA ČR, ztvárněné v barvě bronzu. Aplikovali jsme drobný prvek hravosti: s kruhy je možné hýbat, vyndávat je, ohýbat a vsazovat dle vlastní fantazie,“ říká Kateřina Sýsová, spoluzakladatelka firmy.
Předávání Cen předsedy GA ČR se zúčastnili zástupci ministra pro vědu výzkum a inovace, ministerstva školství, Rady pro výzkum, vývoj a inovace, univerzit, Akademie věd České republiky a desítky dalších významných hostů.
Laureáti Ceny předsedy GA ČR 2024
Oceněné projekty
Technické vědy
prof. Ing. Hanuš Seiner, Ph.D., DSc., Ústav termomechaniky AV ČR, v. v. i.
Laserem a ultrazvukem k revoluci v materiálovém inženýrství: Odhalování skrytých struktur ve slitinách pro nové technologie
projekt: Pokročilá laserově-ultrazvuková charakterizace strukturních přechodů v kovech – analýza mimo platnost předpokladu homogenity
Vědci navrhli laserově-ultrazvukové metody pro charakterizaci nově vyvíjených generací slitin, které mají často složité mikrostruktury a neobvyklé elastické vlastnosti. Tyto materiály mají široké uplatnění, například v optických přístrojích nebo v kloubních implantátech. Projekt také přispěl k objevu několika nových slitin s unikátními vlastnostmi.
Vědy o neživé přírodě
Mgr. Petr Pravec, Dr., Astronomický ústav AV ČR, v. v. i.
Asteroidy na kolizní dráze: Jak vesmírné sondy a nové objevy pomáhají chránit Zemi před srážkou
projekt: Fyzikální a dynamické vlastnosti asteroidů cílených kosmickými sondami a jejich evoluční dráhy
Vědci analyzovali fyzikální vlastnosti a parametry asteroidů na základě změn jejich světelného toku. To bylo klíčové pro kosmické mise k těmto objektům a následnou interpretaci získaných dat. Podíleli se také na americké misi DART, která testovala technologii odklonění potenciálně nebezpečných asteroidů impaktem na asteroid Dimorphos.
Lékařské a biologické vědy
Mgr. et Mgr. Dalibor Blažek, Ph.D., Masarykova univerzita – CEITEC
Důležitý enzym v boji proti rakovině: Jak CDK11 otevírá nové možnosti léčby nádorů
projekt: Charakterizace kinázové aktivity cyklin dependentní kinázy 11 (CDK11), enzymu nezbytného pro růst nádorů
Enzymy z rodiny cyklin dependentních kináz (CDK) řídí důležité funkce v buňce. Látky blokující CDK jsou významné při výzkumu a léčbě rakoviny. Vědci objevili, že přehlížený enzym CDK11 hraje klíčovou roli při úpravě RNA. Látka OTS964, která má protinádorovou aktivitu a blokuje CDK11, zamezuje úpravě RNA v buňce. Výzkum odhalil nový mechanismus úpravy RNA v buňce a přináší tak nové možnosti pro výzkum léčby rakoviny.
Společenské a humanitní vědy
doc. PhDr. Julie Chytilová, Ph.D., Národohospodářský ústav AV ČR, v. v. i.
Chudoba a chování: Jak finanční tíseň ovlivňuje etiku a rozhodování
projekt: Determinanty prosociálního a antisociálního chování: poznatky z terénních ekonomických experimentů
Výzkum mezi ugandskými farmáři ukazuje, že chudoba a finanční tíseň vedou k netrpělivému chování – lidé dávají přednost okamžité spotřebě a nechtějí čekat na dlouhodobější výsledky. To může zhoršit jejich budoucí situaci a udržet je v „bludném kruhu chudoby“. Finanční tíseň také zvyšuje riziko neetického chování. Výsledky výzkumu naznačují, že i krátkodobá pomoc může dlouhodobě zlepšit rozhodování a ekonomickou situaci chudých.
Zemědělské a biologicko-environmentální vědy
RNDr. Martin Volf, Ph.D., Biologické centrum AV ČR, v. v. i.
Jak hmyzí útočníci formují chemickou obranu rostlin: Tajemství pestré chemické výbavy vrb
projekt: Proč je chemická obrana rostlin tak pestrá: role hmyzích herbivorů v diverzifikaci obranných mechanismů vrb
Rostliny produkují statisíce chemických látek. Jejich produkci jsou schopny uzpůsobit tak, aby přežily v různém prostředí. V nepříznivých klimatických podmínkách produkují vysoké koncentrace úzkého spektra látek, zatímco při útoku hmyzu je to velké množství chemikálií, včetně těch přitahujících predátory daného hmyzu. Výzkum odhalil, jak se vyvíjí chemické strategie rostlin a jak vzniká obrovské množství látek, které produkují.
